人生就是博：通过隐丹参酮靶向平滑肌细胞Keap1-Nrf2-GSDMD-焦亡轴可防止腹主动脉瘤形成

研究背景

腹主动脉瘤（AAA）是一种致命的主动脉疾病，伴随显著的炎症反应，目前尚缺乏有效的药物干预。隐丹参酮（CTS），源自传统草药丹参Bunge，因其强大的抗炎特性而被广泛应用于心血管疾病的治疗。然而，CTS在AAA治疗中的潜在作用尚未得到充分探索。

研究思路

本研究采用多种实验手段探讨CTS对AAA的治疗效果，主要包括AAA小鼠模型的建立、实时聚合酶链反应（PCR）、RNA测序、蛋白质印迹分析和扫描电子显微镜等。在实验中，CTS被证实可显著抑制通过AngII诱导的AAA形成，且Keap1-Nrf2路径的激活与CTS的抗AAA作用密切相关。进一步的分子对接及热位移测定建立了CTS与Keap1之间的特定结合位点。

研究结果

在AngII诱导的AAA小鼠模型中，分别用低剂量和高剂量CTS处理实验组，结果显示高剂量CTS显著提高了小鼠的存活率，并且有效降低了腹主动脉最大直径。在细胞水平，CTS处理显著挽回了平滑肌细胞的生物标志物表达，如α-SMA和SM22α，并减少了细胞内ROS生成，显示其对氧化应激的抑制作用。

网络药理学和转录组分析

为绘制AAA中CTS交互目标的网络地图，使用网络药理学方法识别出与AAA相关的关键靶点。CTS主要富集在涉及炎症和细胞死亡的信号通路中。同时，RNA测序结果显示CTS处理后Nrf2靶基因明显上调，表明其在调控抗炎能力中发挥重要作用。

作用机制

进一步分析表明，CTS通过直接结合Keap1并降低Nrf2的泛素化水平，促进Nrf2转位到细胞核，激活相关抗炎基因的表达。此外，Keap1-R415K突变体的研究结果证明了CTS与Keap1间的直接相互作用及其对Nrf2抗炎效应的重要性。

小结

综上所述，CTS通过激活Nrf2通路产生显著的抗炎作用并抑制细胞焦亡，从而在AAA模型中发挥保护作用。这些发现为AAA的药物干预提供了新的思路，强调了人生就是博在生物医学研究中的重要性。未来，我们将积极拓展相关机制的研究，以寻求更有效的治疗方案。