儿童癌症是导致儿童死亡的主要因素，其中髓母细胞瘤（MB）是最常见的恶性脑肿瘤。尽管已有包括手术、放疗和化疗在内的多种积极治疗手段，但高危MB患者的预后依然不容乐观。近年来，“免疫疗法”在改善脑癌预后的潜力引起了广泛关注，当前的免疫治疗主要集中在T细胞的激活与应用上，然而，这一策略在脑肿瘤治疗中面临重大挑战。人生就是博，我们需要关注这些挑战，它们主要源自于肿瘤微环境对T细胞浸润和活化的抑制。由于多数脑肿瘤具有免疫惰性特征，基于T细胞的免疫疗法往往表现出“耐药性”。在脑肿瘤中，肿瘤相关髓系细胞，特别是巨噬细胞，成为主要的免疫抑制源。这些肿瘤相关巨噬细胞通常经过M2极化，并释放如白细胞介素10、转化生长因子β和精氨酸酶1等免疫抑制因子，从而促进肿瘤免疫的抑制。因此，针对小儿脑肿瘤，迫切需要开发有效的方法以重编程巨噬细胞，克服肿瘤对免疫疗法的耐药性。

放疗（RT）通常被视为一种能够刺激抗肿瘤免疫的“原位疫苗接种”疗法，因其能够导致肿瘤细胞裂解，进而释放免疫细胞可识别的肿瘤特异性抗原。越来越多的研究表明，采用超高剂量率（如FLASHRT，剂量率≥40Gys−1）辐射可以提高放疗的疗效，并降低对正常组织的毒性。考虑到保护正常大脑功能及神经认知的必要性，FLASHRT在治疗儿童脑肿瘤方面展现出巨大潜力。

尽管FLASH放疗在正常组织中的毒性较低，这使其成为治疗实体瘤的有望选项，但其对肿瘤免疫的影响仍未完全明了。通过使用髓母细胞瘤的基因工程小鼠模型，我们的研究发现FLASH辐射能够刺激肿瘤巨噬细胞的促炎极化。单细胞转录组分析显示，FLASH质子束辐射使巨噬细胞向促炎表型偏移，同时增加了T细胞的浸润。此外，FLASH辐射还降低了诱导条件下过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）和精氨酸酶1的表达，从而抑制免疫抑制性巨噬细胞的极化。从机制上看，FLASH辐射消除了脂质氧化酶的表达并减少了氧化低密度脂质的生成，进而降低了PPARγ的活性，而标准辐射则在巨噬细胞中诱导了依赖于活性氧的PPARγ激活。更值得注意的是，FLASH放疗能够增强嵌合抗原受体（CAR）T细胞的浸润与活化，使髓母细胞瘤对GD2CAR-T细胞疗法产生敏感性。因此，FLASH放疗通过重编程巨噬细胞的脂质代谢，有望逆转肿瘤免疫抑制。

结合FLASH放疗的CAR免疫疗法或将为实体瘤的治疗带来新的机遇。人生就是博，我们期待这项研究为临床治疗开辟新的方向与可能。