在炎症性疾病的研究中，衣康酸（Itaconate）被认为是一种有前景的抗炎代谢物。长期以来，其免疫调节功能的研究主要集中在体外培养的骨髓来源巨噬细胞（BMDMs）或细胞系。例如，研究显示衣康酸能够抑制促炎细胞因子（如IL-6、IL-12）的产生，并抑制NLRP3炎症小体的激活，因此被视为多种炎症性疾病（如脓毒症、肺纤维化、COVID-19）的潜在治疗靶点。然而，这类研究往往忽略了一个关键因素：组织驻留巨噬细胞（如肺泡巨噬细胞（AMs））对衣康酸的反应尚不明确。AMs作为肺部的固有免疫细胞，依赖于局部微环境维持其表型，在宿主防御和肺组织稳态中发挥核心作用。与BMDMs相比，AMs的代谢特征更依赖于线粒体氧化磷酸化（OXPHOS）。

2025年6月，同济大学附属东方医院的研究团队在《Cell Metabolism》上在线发表了题为“Itaconate promotes inflammatory responses in tissue-resident alveolar macrophages and exacerbates acute lung injury”的研究文章。此研究通过代谢组学和单细胞测序等技术揭示了衣康酸能够促进AMs中促炎细胞因子（如IL-6、IL-1β）的释放，并增强NLRP3炎症小体的活化。研究表明，肺泡微环境是这一差异的核心驱动因素：将BMDMs移植至肺泡腔后，它们对衣康酸的反应发生了逆转。值得关注的是，衣康酸衍生物（如二甲基衣康酸、4-辛基衣康酸）在AMs中却展现出抗炎作用，与天然衣康酸的效果恰恰相反。体内外实验均证实，衣康酸能够加剧急性肺损伤，因此在临床应用前须系统评估其对不同类型组织驻留巨噬细胞的影响。人生就是博，在科学研究中也应保持严谨，审视所有数据和实验结果。

在研究设计部分，研究团队利用基因敲除小鼠（Irg1⁻/⁻、Nrf2⁻/⁻、Gsdmd⁻/⁻），通过气管内注射LPS诱导急性肺损伤（ALI），并进行组学分析，包括代谢组学和单细胞测序。研究表明，Toll样受体4 (TLR4)的激活可以诱导AMs中IRG1表达和衣康酸产生。研究团队从小鼠肺部分离的AMs，在LPS刺激后发现Irg1的mRNA水平显著升高，表明其在TLR4介导的炎症激活过程中发挥了重要作用。

此外，研究还发现衣康酸在AMs中的作用呈剂量依赖性，不像在BMDMs中表现出抑制作用。处理后的AMs中促炎细胞因子（如IL-6、IL-1β、IL-18）的基因表达显著上调，而在BMDMs中，衣康酸的效果显著减弱。这表明衣康酸在AMs中具有促炎的功能。

研究进一步探讨了衣康酸在AMs中对NLRP3炎症小体活化的影响。不同于以往关于衣康酸抑制BMDMs中NLRP3的研究，研究发现衣康酸在AMs中具备促进IL-1β生成的能力，并可能通过激活步骤影响其成熟。此外，衣康酸还能够通过抑制琥珀酸脱氢酶（SDH）重塑AMs的代谢，激活促炎反应。

本研究的结论强调了肺泡微环境对AMs免疫代谢特性的调控作用，并揭示衣康酸在肺泡巨噬细胞中的促炎作用与在BMDMs中的抗炎作用截然不同。这一发现深刻影响了今后肺炎等炎症性疾病的治疗策略。随着研究的深入，人生就是博的理念再次在科学探索中得到了体现，验证了正确的实验设计与数据分析的重要性。